大阪大学では新しい癌の治療法を開発しています      

WT1ワクチンTop免疫療法とは

 

関連文献リスト

1. Inoue, K., Sugiyama, H., Ogawa, H., Nakagawa, M., Yamagami, T., Miwa, H., Kita, K., Hiraoka, A., Masaoka, T., Nasu, K., Kyo, T., Dohy, H., Nakauchi, H., Ishidate, T., Akiyama, T., and Kishimoto, T. WT1 as a new prognostic factor and a new marker for the detection of minimal residual disease in acute leukemia. Blood, 84:3071-3079, 1994.

骨髄や末梢血中におけるWT1mRNA 発現レベルが、ほとんどすべての白血病において鋭敏な腫瘍マーカーとなることを明らかにした。

2. Yamagami, T., Sugiyama, H., Inoue, K., Ogawa, H., Tatekawa, T., Hirata, M., Kudoh, T., Akiyama, T., Murakami, A., Maekawa, T., and Kishimoto, T. Growth inhibition of human leukemic cells by WT1 (Wilms tumor gene) antisense oligodeoxynucleotides: Implications for the involvement of WT1 in leukemogenesis. Blood, 87:2878-2884, 1996.

WT1遺伝子の発現を抑制することによって白血病細胞の増殖を抑制することを明らかにし、WT1遺伝子が白血病細胞の増殖に関与し癌遺伝子様の機能を果たしていることを明らかにした。

3. Inoue, K., Ogawa, H., Yamagami, T., Soma, T., Tani, Y., Tatekawa, T., Oji, Y., Tamaki, H., Kyo, T., Dohy, H., Hiraoka, A., Masaoka, T., Kishimoto, T., and Sugiyama, H. Long-term follow-up of minimal residual disease in leukemia patients by monitoring WT1 (Wilms tumor gene) expression levels. Blood, 88:2267-2278, 1996

WT1mRNA 発現レベルを測定することで、すべての白血病において血液学的再発よりも数ヶ月早く再発を検出することができることを明らかにした。

4. Tamaki, H., Ogawa, H., Inoue, K., Soma, T., Yamagami, T., Miyake, S., Oka, Y., Oji, Y., Tatekawa, T., Tsuboi, A., Tagawa, S., Kitani, T., Aozasa, K., Miwa, H., Kita, K., Kishimoto, T., and Sugiyama, H. Increased expression of the Wilms tumor gene (WT1) at relapse in acute leukemia. Blood, 88:4396-4398, 1996

急性骨髄性白血病において、再発時には初発時よりもWT1mRNAlevelが増加することを明らかにし、WT1が白血病細胞のさらなる悪性化に関与している可能性を示した。

5. Inoue, K., Ogawa, H., Sonoda, Y., Kimura, T., Sakabe, H., Oka, Y., Miyake, S., Tamaki, H., Oji, Y., Yamagami, T., Tatekawa, T., Soma, T,. Kishimoto, T., and Sugiyama, H. Aberrant overexpression of the Wilms tumor gene (WT1) in human leukemia. Blood, 89, 1405-1412, 1997

WT1遺伝子の発現の増加は、白血病で特異的に生じている現象であることを明らかにした。

6. Inoue, K., Tamaki, H., Ogawa, H., Oka, Y., Soma, T., Tatekawa, T., Oji, Y., Tsuboi, A., Kim, E.H., Kawakami, M., Akiyama, T., Kishimoto, T., and Sugiyama, H. Wilms' tumor gene (WT1) competes with differentiation-inducing signal in hematopoietic progenitor cells. Blood, 91: 2969-2976, 1998

WT1遺伝子の強制発現がマウス正常骨髄前駆細胞の好中球への分化を抑制することを示し、WT1が造血細胞において分化を抑制し、癌遺伝子様の機能を果たしていることを明らかにした。

7. Ogawa, H., Tsuboi, A., Oji, Y., Tamaki, H., Soma, T., Inoue, K., and Sugiyama, H. Successful donor leukocyte transfusion at molecular relapse for a patient with acute myeloid leukemia who was treated with allogeneic bone marrow transplantation: Importance of the monitoring of minimal residual disease by WT1 assay. Bone Marrow Transplantation, 21: 525-527, 1998.

WT1 mRNA levelを白血病の腫瘍マーカーとして用いることにより、同種骨髄移植後の再発を早期に発見し、ドナーからリンパ球輸注を行うことで早期治療ができた急性骨髄性白血病の症例報告。

8. Yamagami, T., Ogawa, H., Tamaki, H., Oji, Y., Soma, T., Oka, Y., Tatekawa, T., Tsuboi, A., Kim, E.H., Akiyama, T., and Sugiyama, H. Suppression of Wilms' tumor gene (WT1) expression induces G2/M arrest in leukemic cells. Leukemia Research, 22: 383-384, 1998.

WT1遺伝子の発現を抑制すると、細胞回転の停止、つまりG2/M arrestをおこすことを明らかにした。

9. Tamaki, H., Ogawa, H., Ohyashiki, K., Oyhashiki, J.H., Iwama, H., Inoue, K., Soma, T., Oka, Y., Tatekawa, T., Oji, Y., Tsuboi, A., Kim, E.H., Kawakami, M., Fuchigami, K., Tomonaga, M., Toyama, K., Aozasa, K., Kishimoto, T., and Sugiyama, H. The Wilms' tumor gene WT1 is a good marker for diagnosis of disease progression of myelodysplastic syndromes. Leukemia, 13: 393-399, 1999.

WT1mRNA発現レベルが、骨髄異形成症候群から白血病への移行を予知するためのよい指標になることを明らかにした。

10. Tsuboi, A., Oka, Y., Ogawa, H., Elisseeva, A.A., Tamaki, H., Oji, Y., Kim, E.H., Soma, T., Tatekawa, T., Kawakami, M., Kishimoto, T., and Sugiyama, H. Constitutive expression of the Wilms' tumor gene WT1 inhibits the differentiation of myeloid progenitor cells but promotes their proliferation in response to granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF). Leukemia Research, 23: 499-505, 1999.

WT1を強制発現することにより骨髄系細胞の分化が抑制され、細胞増殖が促進されることを明らかにした。

11. Oji, Y., Ogawa, H., Tamaki, H., Oka, Y., Tsuboi, A., Kim, E.H., Soma, T., Tatekawa, T., Kawakami, M., Asada, M., Kishimoto, T., and Sugiyama, H. Expression of the Wilms' tumor gene WT1 in solid tumors and its involvement in tumor cell growth. Japanese Journal of Cancer Research, 90: 194-204, 1999.

野生型WT1遺伝子が様々な種類の固形ガン由来細胞において発現され、ガン細胞の増殖に関与していることを示し、野性型WT1遺伝子がさまざまな種類の固形癌において癌遺伝子様の機能を果たしている可能性を明らかにした。

12. Harada, Y., Nonomura, N., Nishimura, K., Tamaki, H., Takahara, S., Miki, T., Sugiyama, H., and Okuyama, A. The WT1 expression in human testicular germ cell tumors. Molecular Urology, 3: 357-363, 1999.

WT1遺伝子がヒト睾丸腫瘍において高発現しておりその発現は病期と相関していることを明らかにした。

13. Oka, Y., Udaka, K., Tsuboi, A., Elisseeva, O.A., Ogawa, H., Aozasa, K., Kishimoto, T., and Sugiyama, H. Cancer Immunotherapy targeting Wilms’ tumor gene WT1 product. Journal of Immunology, 164: 1873-1880, 2000.

WT1ペプチドを用いて抗腫瘍作用を誘導することができることをvivo(マウスモデル)において明らかにした。
WT1を標的とした免疫療法の開発の出発点となる論文。

14. Oka, Y., Elisseeva, O.A., Tsuboi, A., Ogawa, H., Tamaki, H., Li, H., Oji, Y., Kim, E.H., Soma, T., Asada, M., Ueda, K., and Sugiyama, H. Human cytotoxic T lymphocyte responses specific for peptides of wild-type Wilms’ tumor gene WT1 product. Immunogenetics, 51: 99-107, 2000.

WT1ペプチドを用いて抗腫瘍作用を誘導することができることをin vitroにおいてヒトの細胞を用いて明らかにした。

15. Tsuboi, A., Oka, Y., Ogawa, H., Elisseeva, O.A., Li, H., Kawasaki, K., Aozasa, K., Kishimoto, T., and Sugiyama, H. Cytotoxic T lymphocyte responses elicited to Wilms’ tumor gene Wt1 product by DNA vaccination. Journal of Clinical Immunology, 20: 195-202, 2000.

WT1遺伝子を標的としたDNAワクチンにより、抗腫瘍作用を誘導できることを明らかにした。

16. Hosen, N., Sonoda, Y., Oji, Y., Kimura T., Minamiguchi, H., Tamaki, H., Kawakami, M., Asada, M., Kanato, K., Motomura, M., Murakami, M., Fujioka, T., Masuda, T., Kim, E.H., Tsuboi, A., Oka, Y., Soma, T., Ogawa, H., and Sugiyama, H. Very low frequencies of human normal CD34+ hematopoietic progenitor cells express the Wilms’ tumor gene WT1 at the levels comaprable to those in leukemia cells. British Journal of Hematology., 116, 409-420, 2002.

正常骨髄CD34+ 前駆細胞の1.2%の細胞が、WT1遺伝子を白血病細胞に匹敵するレベルで発現していることを明らかにした。

17. Elisseeva, O.A., Oka, Y., Tsuboi, A., Ogata, K., Wu, F., Kim, E.H., Soma, T., Tamaki, H., Kawakami, M., Oji, Y., Hosen, N., Kubota, T., Nakagawa, M., Yamagami, T., Hiraoka, A., Tsukaguchi, M., Udaka, K., Kishimoto, T., Ogawa, H., Nomura, T., and Sugiyama, H. Humoral immune responses against Wilms’ tumor gene WT1 product in patients with hematopoietic malignancies. Blood, 99:3272-3279, 2002.

造血器悪性腫瘍患者体内で、WT1タンパクに対する抗体が作られていることを明らかにした。WT1タンパクが強い免疫原性を持つことを示している。
18. Miyoshi, Y., Ando, A., Egawa, C., Taguchi, T., Tamaki, Y., Tamaki, H., Sugiyama, H., and Noguchi, S. High expression of Wilms’ tumor suppressor gene (WT1) predicts poor prognosis in breast cancer patients. Clinical Cancer Research, 8: 1167-1171, 2002.

WT1遺伝子が乳癌において高発現し、WT1 mRNA 発現レベルが乳癌の予後因子になることを明らかにした。

19. Oji, Y., Miyoshi, S., Maeda, H., Hayashi, S., Tamaki, H., Nakatsuka, S., Yao, M., Takahashi, E., Nakano, Y., Hirabayashi, H., Shintani, Y., Oka, Y., Tsuboi, A., Hosen, N., Asada, M., Fujioka, T., Murakami, M., Kanato, K., Motomura, M., Kim, E.H., Kawakami, M., Ikegame, K., Ogawa, H., Aozasa, K., Kawase, I., and Sugiyama, H. Overexpression of the Wilms’ tumor gene WT1 in de novo lung cancers. International Journal of Cancer, 100: 297-303, 2002.

WT1遺伝子が、非小細胞肺癌および小細胞肺癌のいずれにおいても過剰発現しており、WT1が肺癌の癌化過程に関与している可能性そしてこれらの腫瘍に対する治療法の新たな分子標的になりうることを示した。

20. Makita, M., Hiraki, A., Azuma, T., Tsuboi, A., Oka, Y., Sugiyama, H., Fujita S., Tanimoto, M., Harada, M., Yasukawa, M: Antilung cancer effect of WT1-specific cytotoxic T lymphocytes. Clinical Cancer Research , 8, 2626-31, 2002.

WT1を標的とした細胞性免疫反応の誘起が、肺癌の治療にも有用である可能性を示した。

21. Tsuboi, A., Oka, Y., Udaka, K., Murakami, M., Masuda, T., Nakano, A., Nakajima, H., Yasukawa, M., Hiraki, A., Oji, Y., Kawakami, M., Hosen, N., Fujioka, T., Wu, F., Taniguchi, Y., Nishida, S., Asada, M., Ogawa, H., Kawase, I., and Sugiyama, H. : Enhanced induction of human WT1-specific cytotoxic T lymphocytes with a 9-mer WT1 peptide modified at HLA-A*2402-binding residues. Cancer Immunology and Immunotherapy, 51, 614-620, 2002.

9個のアミノ酸から成るWT1ペプチドの1つのアミノ酸を他のアミノ酸に置換することにより、WT1の特異的な抗腫瘍免疫応答をより強く誘導できるWT1ペプチド(改変型ペプチド)をデザイン・合成することに成功した。

22. Ogawa, H., Tamaki, H., Ikegame, K., Soma, T., Kawakami, M., Tsuboi, A., Kim., E.H., Hosen, N., Murakami, M., Fujioka, T., Masuda, T., Taniguchi, Y., Nishida, S., Oji, Y., Oka, Y., and Sugiyama, H. The usefulness of monitoring WT1 gene transcripts for the prediction and management of relapse following allogeneic stem cell transplantation in acute type leukemia. Blood, 101, 1698-1704, 2003.

急性白血病の同種骨髄移植後の再発の予知に、WT1mRNA発現レベルの測定が有用であることを示した。

23. Ueda, T., Oji, Y., Naka, N., Nakano, Y., Takahashi, E., Koga, S., Asada, M., Ikeba, A., Nakatsuka, S-I., Abeno, S., Hosen, N., Tomita, Y., Aozasa, K., Tamai, N., Myoui, A., Yoshikawa, H., and Sugiyama, H. Overexpression of the Wilms’ tumor gene WT1 in human bone and soft-tissue sarcomas. Cancer Science, 94: 271-276, 2003.

野生型WT1遺伝子が、骨および軟部腫瘍において過剰発現しており、WT1が骨および軟部腫瘍の癌化過程に関与している可能性そしてこれらの腫瘍に対する治療法の新たな分子標的になりうることを示した。

24. Li, H., Oka, Y., Tsuboi, A., Yamagami, T, Miyazaki, T., Yusa, S-I., Kawasaki, K., Kishimoto, Y, Asada, M., Nakajima, H., Kanato, K., Nishida, S., Masuda, T., Murakami, M., Hosen, N, Kawakami, M., Ogawa, H., Melchers, F., Kawase, I., Oji, Y., and Sugiyama, H. The lck promoter-driven expression of the Wilms’ tumor gene WT1 blocks intrathymic differentiation of T-lineage cells. International Journal of Hematology, 77: 463-470, 2003.

WT1遺伝子をLCKプロモーター下に発現するトランスジェニックマウスを作成し、WT1がTリンパ球の胸腺内分化に関与しうることを明らかにした。

25. Oka, Y., Tsuboi, A., Murakami, M., Hirai, M., Tominaga, N., Nakajima, H., Masuda, T., Nakano, A., Kawakami, M., Oji, Y., Ikegame, K., Hosen, N., Udaka, K., Yasukawa, M., Ogawa, H., Kawase, I., and Sugiyama, H. WT1 peptide-based immunotherapy for patients with overt leukemia from myelodysplastic syndome (MDS) or MDS with myelofibrosis. International Journal of Hematology, 78: 56-61, 2003.

WT1を標的とした免疫療法が、白血病類縁疾患(骨髄異形成症候群)に対して有効であった2例の症例報告。
WT1を標的とした悪性腫瘍に対する免疫療法を実際に臨床の場で施行した世界初の報告。

26. Oji, Y., Inohara, H., Nakazawa, M., Nakano, Y., Akahani, S., Nakatusuka, S., Koga, S., Abeno, S., Honjo, Y., Yamamoto, Y., Iwai, S., Yoshida, K., Oka, Y., Ogawa, H., Yoshida, J., Aozasa, K., Kubo, T., and Sugiyama, H. Overexpression of the Wilms’ tumor gene WT1 in head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Science, 94: 523-529, 2003.

野生型WT1遺伝子が、頭頚部扁平上皮ガンにおいて過剰発現しており、WT1が頭頚部扁平上皮ガンの癌化過程に関与している可能性そしてこれらの腫瘍に対する治療法の新たな分子標的になりうることを示した。

27. Oji, Y., Yamamoto, H., Nomura, M., Nakano, Y., Ikeba, A., Nakatsuka, S., Abeno, S., Kiyotoh, E., Jomgeow, T., Sekimoto, M., Nezu, R., Yoshikawa, Y., Inoue, Y., Hosen, N., Kawakami, M., Tsuboi, A., Oka, Y., Ogawa, H., Souda, S., Aozasa, K., Monden, M., and Sugiyama, H. Overexpression of the Wilms’ tumor gene WT1 in colorectal adenocarcinoma. Cancer Science, 94: 712-717, 2003.

野生型WT1遺伝子が、大腸ガンにおいて過剰発現しており、WT1が大腸ガンの癌化過程に関与している可能性そしてこれらの腫瘍に対する治療法の新たな分子標的になりうることを示した。

28. Oji, Y., Miyoshi, Y., Koga, S., Nakano, Y., Ando, A., Nakatuska, S., Ikeba, A., Takahashi, E., Sakaguchi, N., Yokota, A., Hosen, N., Ikegame, K., Kawakami, M., Tsuboi, A., Oka, Y., Ogawa, H., Aozasa, K., Noguchi, S., and Sugiyama, H. Overexpression of the Wilms’ tumor gene WT1 in primary thyroid cancer. Cancer Science, 94: 606-611, 2003.

野生型WT1遺伝子が、甲状腺癌において過剰発現しており、WT1が甲状腺癌の癌化過程に関与している可能性そしてこれらの腫瘍に対する治療法の新たな分子標的になりうることを示した。

29. Tamaki H, Mishima M, Kawakami M, Tsuboi A, Kim EH, Hosen N, Ikegame K, Murakami M, Fujioka T, Masuda T, Taniguchi Y, Nishida S, Osumi K, Soma T, Oji Y, Oka Y, Kawase I, Sugiyama H, Ogawa H. Monitoring minimal residual disease in leukemia using real-time quantitative polymerase chain reaction for Wilms tumor gene (WT1). International Journal of Hematology, 78:349-56, 2003.

WT1mRNA発現レベルの測定による微小残存白血病のfollowについてのサマリー。

30. Tsuboi, A., Oka, Y., Osaka, T., Kumagai, T., Tachibana, I., Hayashi, S., Murakami, M., Nakajima, H., Elisseeva, O.A., Wu, F., Masuda, T., Yasukawa, M., Oji, Y., Kawakami, M., Hosen, N., Ikegame, K., Yoshihara, S., Udaka, K., Nakatsuka, S., Aozasa, K,. Kawase, I., and Sugiyama, H. WT1 peptide-based immunotherapy for patients with lung cancer. Microbiology and Immunology, 48, 175-184,2004

WT1を標的とした免疫療法が、進行期肺癌に対して有効であった2例の症例報告。
WT1を標的とした固形がんに対する免疫療法を実際に臨床の場で行った世界初の報告。

31. Nakajima, H., Kawasaki, K., Oka, Y., Tsuboi, A., Kawakami, M., Ikegame, K., Hoshida, Y., Fujiki, F., Nakano, A., Masuda. T., Wu, F., Taniguchi, Y., Yoshihara, S., Elisseeva, O.A., Oji, Y., Ogawa, H., Azuma, I., Kawase, I., Aozasa, K., and Sugiyama, H. WT1 peptide vaccination combined with BCG-CWS is more efficient for tumor eradication than WT1 peptide vaccination alone. Cancer Immunology and Immunotherapy, 53:617-24.

WT1ペプチドとBCG-CWSを組み合わせて用いることにより、WT1を標的とした免疫療法の効果を高めることができることを明らかにした。

32. Oji Y, Miyoshi S, Takahashi E, Koga S, Nakano Y, Shintani Y, Hirabayashi H, Matsumura A, Iuchi K, Ito K, Kishimoto Y, Tsuboi A, Ikegame K, Hosen N, Oka Y, Ogawa H, Maeda H, Hayashi S, Kawase I, Sugiyama H. Absence of mutations in the Wilms' tumor gene wt1 in de novo non-small cell lung cancers. Neoplasma, 51:17-20, 2004

肺癌において過剰発現されているWT1遺伝子は、変異のない野生型であることを明らかにした。

33. Hosen N, Yanagihara M, Nakazawa T, Kanato K, Nishida S, Shirakata T, Asada M, Masuda T, Taniguchi Y, Kawakami M, Tsuboi A, Ikegame K, Oka Y, Ogawa H, Kawase I, Oji Y, Sugiyama H. Identification of a gene element essential for leukemia-specific expression of transgenes. Leukemia. 18 :415-9 2004.

WT1遺伝子のプロモーターおよびエンハンサー配列を用いることにより、白血病細胞に特異的に外来遺伝子を発現することができることを明らかにした。これは白血病の遺伝子治療に応用可能な手法につながる。

34. Oji Y, Miyoshi Y, Kiyotoh E, Koga S, Nakano Y, Ando A, Hosen N, Tsuboi A, Kawakami M, Ikegame K, Oka Y, Ogawa H, Noguchi S, Sugiyama H. Absence of mutations in the Wilms' tumor gene WT1 in primary breast cancer. Jpn J Clin Oncol. 34, 74-77, 2004.

乳癌において過剰発現されているWT1遺伝子は、変異のない野生型であることを明らかにした。

35. Oji Y, Nakamori S, Fujikawa M, Nakatsuka S, Yokota A, Tatsumi N, Abeno S, Ikeba A, Takashima S, Tsujie M, Yamamoto H, Sakon M, Nezu R, Kawano K, Nishida S, Ikegame K, Kawakami M, Tsuboi A, Oka Y, Yoshikawa K, Aozasa K, Monden M, Sugiyama H. Overexpression of the Wilms' tumor gene WT1 in pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Sci. 95:583-7,2004.

WT1遺伝子が、膵ガンにおいて過剰発現していること、さらに膵癌細胞株においてWT1遺伝子の発現をアンチセンスDNAを用いて抑制すると膵癌細胞の増殖が抑制されることからWT1が膵臓ガンの癌化過程に関与している可能性そしてこれらの腫瘍に対する治療法の新たな分子標的になりうることを示した。
36. Oka Y, Tsuboi A, Taguchi T, Osaki T, Kyo T, Nakajima H, Elisseeva OA, Oji Y, Kawakami M, Ikegame K, Hosen N, Yoshihara S, Wu F, Fujiki F, Murakami M, Masuda T, Nishida S, Shirakata T, Nakatsuka S, Sasaki A, Udaka K, Dohy H, Aozasa K, Noguchi S, Kawase I, Sugiyama H. 
Induction of WT1 (Wilms’ tumor gene)-specific cytotoxic
T lymphocytes by WT1 peptide vaccine and the resultant cancer regression. Proc Natl Acad Sci U S A. 101:13885-90, 2004.

WT1を標的とした癌免疫療法を行った世界初の第I相臨床試験の報告。第I相臨床試験においては白血病および固形癌(肺癌および乳癌)の計26名の患者にWT1ワクチンを投与した。WT1ワクチンの投与により、WT1に対する免疫学的反応が高率に誘導され、それに基づくと考えられる臨床的反応(腫瘍の縮小など)が認められた。
37. Oji Y, Suzuki T, Nakano Y, Maruno M, Nakatsuka S, Jomgeow T, Abeno S, Tatsumi N, Yokota A, Aoyagi S, Nakazawa T, Ito K, Kanato K, Shirakata T, Nishida S, Hosen N, Kawakami M, Tsuboi A, Oka Y, Aozasa K, Yoshimine T, Sugiyama H
Overexpression of the Wilms' tumor gene WT1 in primary astrocytic tumors.
Cancer Sci. 95:822-7,2004.

WT1遺伝子が、神経膠腫(グリオブラストーマ)において過剰発現していること、さらに神経膠腫(グリオブラストーマ)細胞株においてWT1遺伝子の発現をアンチセンスDNAを用いて抑制すると神経膠腫(グリオブラストーマ)細胞の増殖が抑制されることからWT1が神経膠腫(グリオブラストーマ)の癌化過程に関与している可能性そしてこれらの腫瘍に対する治療法の新たな分子標的になりうることを示した。
38. Oji Y, Yano M, Nakano Y, Abeno S, Nakatsuka S, Ikeba A, Yasuda T, Fujiwara Y, Takiguchi S, Yamamoto H, Fujita S, Kanato K, Ito K, Jomgeow T, Kawakami M, Tsuboi A, Shirakata T, Nishida S, Hosen N, Oka Y, Aozasa K, Monden M, Sugiyama H.
Overexpression of the Wilms' tumor gene WT1 in esophageal cancer.
Anticancer Res. 24:3103-8, 2004.

WT1遺伝子が、食道癌および食道異形成において過剰発現していることを明らかにし、WT1遺伝子が食道癌の癌化過程に関与しており、これらの腫瘍に対する治療法の新たな分子標的になりうる可能性を示した。
39. Wu F, Oka Y, Tsuboi A, Elisseeva OA, Ogata K, Nakajima H, Fujiki F, Masuda T, Murakami M, Yoshihara S, Ikegame K, Hosen N, Kawakami M, Nakagawa M, Kubota T, Soma T, Yamagami T, Tsukaguchi M, Ogawa H, Oji Y, Hamaoka T, Kawase I, Sugiyama H.
Th1-biased humoral immune responses against Wilms tumor gene WT1 product in
the patients with hematopoietic malignancies. Leukemia. 19:268-74,2005.

白血病や骨髄異形成症候群の多くの患者においてWT1タンパクは免疫系に認識され抗体を産生している。本研究では産生されるIgG抗体のうち、Th1タイプのIgG1,IgG2, IgG3は検出率、抗体価ともに患者群で高かったが、
Th2タイプのIgG4の産生は患者群で増加していなかった。これらの結果より白血病や骨髄異形成症候群といった造血器悪性腫瘍の患者において、がんに対する免疫療法において必須のTh1方向の免疫反応がWT1タンパクに対して誘導されていると考えることができる。
40. Kanato K, Hosen N, Yanagihara M, Nakagata N, Shirakata T, Nakazawa T, Nishida S, Tsuboi A, Kawakami M, Masuda T, Oka Y, Oji Y, Ijpenberg A, Hastie ND, Sugiyama H.
The Wilms' tumor gene WT1 is a common marker of progenitor cells in fetal liver.
Biochem Biophys Res Commun. 326(4):836-43, 2005.

WT1プロモーターによりLacZの発現が制御されるトランスジェニックマウスの胎児肝細胞を用いてWT1遺伝子の正常発生における役割を解析した。LacZの発現レベルにより胎児肝細胞を3グループ(LacZ(++),LacZ(+), or LacZ(-))にフローサイトメー
ターを用いて分けたところ、これらの細胞におけるLacZの発現とWT1の発現は強く相関していた。これらの細胞群のうちLacZ(++)群に肝細胞と血管内皮細胞の前駆細胞が濃縮された。これらの結果はWT1の発現が肝細胞と血管内皮細胞の前駆細胞の共通のマーカーであることを示すと共にWT1遺伝子が細胞の分化の系列の決定において重要な働きを果たしていることを示す。
41.  Keilholz U, Menssen HD, Gaiger A, Menke A, Oji Y, Oka Y, Scheibenbogen C,
Stauss H, Thiel E, Sugiyama H.
Wilms' tumour gene 1 (WT1) in human neoplasia.
Leukemia. 19:1318-23,2005.
第1回WT1国際会議(学会)の報告。第1回は2004年3月にドイツのベルリンで開催された。
42. Sugiyama H.
Cancer immunotherapy targeting Wilms' tumor gene WT1 product.
Expert Rev Vaccines. 4:503-12, 2005.
WT1を標的としたがんに対する免疫療法の総説。
43. Nishida S, Hosen N, Shirakata T, Kanato K, Yanagihara M, Nakatsuka SI, Hoshida Y, Nakazawa T, Harada Y, Tatsumi N, Tsuboi A, Kawakami M, Oka Y, Oji Y, Aozasa K, Kawase I, Sugiyama H.
AML1-ETO rapidly induces acute myeloblastic leukemia in cooperation with Wilms' tumor gene, WT1.
Blood in press. 2005 Dec 27; [Epub ahead of print]
44. Li A, Oka Y, Tsuboi A, Masuda T, Tatsumi N, Kawakami M, Fujioka T, Sakaguchi N, Nakajima H, Fujiki F, Udaka K, Oji Y, Kawase I, Sugiyama H.
WT1(235), a ninemer peptide derived from Wilms' tumor gene product, is a candidate peptide for the vaccination of HLA-A*0201-positive patients with hematopoietic malignancies.
Int J Hematol. 82:458-459, 2005.
45. Ito K, Oji Y, Tatsumi N, Shimizu S, Kanai Y, Nakazawa T, Asada M, Jomgeow T, Aoyagi S, Nakano Y, Tamaki H, Sakaguchi N, Shirakata T, Nishida S, Kawakami M, Tsuboi A, Oka Y, Tsujimoto Y, Sugiyama H. Antiapoptotic function of 17AA(+)WT1 (Wilms' tumor gene) isoforms on the intrinsic apoptosis pathway.
Oncogene. 25: 4217-29, 2006.

WT1遺伝子が
白血病細胞において抗アポトーシス機能を果たしていることを明らかにした。WT1遺伝子には2ヶ所での選択的スプライシングの結果生じる4種類のアイソフォームがある。これらのうちひとつめのスプライシング部位である17AA領域を持つ2種類のアイソフォームがミトコンドリアを経由するアポトーシス誘導経路の活性化を抑制して抗アポトーシス機能を果たしていることを明らかにした。
46. Jomgeow T, Oji Y, Tsuiji N, Ikeda Y, Ito K, Tsuda A, Nakazawa T, Tatsumi N, Sakaguchi N, Takashima S, Shirakata T, Nishida S, Hosen N, Kawakami M, Tsuboi A, Oka Y, Itoh K, Sugiyama H.
Wilms' tumor gene WT1 17AA(-)/KTS(-) isoform induces morphological changes and promotes cell migration and invasion in vitro.
Cancer Sci., 97: 259-270, 2006.

WT1が細胞骨格を制御し、がん細胞の運動や浸潤に関与していることを明らかにした。WT1には4種のアイソフォームが存在するがそのうちのひとつ(17AA(-)KTS(-)WT1isoform)がアクチン結合タンパクの発現量を調節することによりがん細胞の細胞骨格を調節し、その結果がん細胞の運動能や浸潤能を増強すること(がん細胞の転移を促進すると考えられる性質)を明らかにした。
47. Nakatsuka SI, Oji Y, Horiuchi T, Kanda T, Kitagawa M, Takeuchi T, Kawano K, Kuwae Y, Yamauchi A, Okumura M, Kitamura Y, Oka Y, Kawase I, Sugiyama H, Aozasa K.
Immunohistrochemical detection of WT1 protein in a variety of cancer cells.
Mod Pathol. 19: 804-14, 2006.

WT1タンパク発現について免疫染色法による解析を行いWT1が様々な癌において過剰発現をしていることを明確にした。さらに従来核タンパクと考えられてきたWT1タンパクが多くの場合、細胞質に高発現していることを明らかにした。
48.

Sotobori T, Ueda T, Oji Y, Naka N, Araki N, Myoui A, Sugiyama H, Yoshikawa H.
Prognostic significance of wilms tumor gene (WT1) mRNA expression in soft tissue sarcoma.
Cancer, 106: 2233-40, 2006.
WT1mRNAの発現レベルが軟部肉腫の予後因子になることを明らかにした。

49. Morita S, Oka Y, Tsuboi A, Kawakami M, Maruno M, Izumoto S, Osaki T, Taguchi T, Ueda T, Myoui A, Nishida S, Shirakata T, Ohno S, Oji Y, Aozasa K, Hatazawa J, Udaka K, Yoshikawa H, Yoshimine T, Noguchi S, Kawase I, Nakatsuka SI, Sugiyama H, Sakamoto J.
A phase I/II Trial of a WT1 (Wilms' tumor Gene) Peptide Vaccine in Patients with Solid Malignancy: Safety Assessment Based on the Phase I Data.
Jpn J Clin Oncol. 36:231-6, 2006.

WT1ペプチドワクチンの安全性についての報告。1週間ごとに12回安全に投与できることを明らかにした。
50. Oka Y, Tsuboi A, Kawakami M, Elisseeva OA, Nakajima H, Udaka K, Kawase I, Oji Y, Sugiyama H.
Development of WT1 cancer vaccine against haematopoietic malignancies and solid cancers.
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WT1を標的とした癌に対する免疫療法の開発についての総説。
51. Fujiki F, Oka Y, Tsuboi A, Kawakami M, Nakajima H, Elisseeva OA, Harada Y, Ito K, Li Z, Tatsumi N, Sakaguchi N, Fujioka T, Masuda T, Yasukawa M, Udaka K, Kawase I, Oji Y, Sugiyama H.
Identification and characterization of a WT1 (Wilms Tumor gene) protein-derived HLA-DRB1*0405-restricted 16-mer helper peptide that promotes the inductino and activation of WT1-specific cytotoxic T lymphocytes.
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52. Hosen N, Shirakata T, Nishida S, Yanagihara M, Tsuboi A, Kawakami M, Oji Y, Oka Y, Okabe M, Tan B, Sugiyama H, Weissman IL.
The Wilms' tumor gene WT1-GFP knock-in mouse reveals the dynamic regulation of WT1 expression in normal and leukemic hematopoiesis.
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53. Kawakami M, Oka Y, Tsuboi A, Harada Y, Elisseeva OA, Furukawa Y, Tsukaguchi M, Shirakata T, Nishida S, Nakajima H, Morita S, Sakamoto J, Kawase I, Oji Y, Sugiyama H.
Clinical and immunologic responses to very low-dose vaccination with WT1 peptide (5microgram/Body) in a Patient with Chronic Myelomonocytic Leukemia.
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骨髄異形成症候群(MDS)に対するWT1ペプチドワクチンの症例報告。
54. Iiyama T, Udaka K, Takeda S, Takeuchi T, Adachi YC, Ohtsuki Y, Tsuboi A, Nakatsuka S, Elisseeva OA, Oji Y, Kawakami M, Nakajima H, Nishida S, Shirakata T, Oka Y, Shuin T, Sugiyama H.
WT1 (Wilms' tumor 1) Peptide immunotherapy for renal cell carcinoma.
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腎細胞癌に対するWT1ペプチドワクチンの症例報告。
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Wilms tumor gene WT1 peptide-based immunotherapy induced a minimal response in a patient with advanced therapy-resistant multiple myeloma.
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化学療法に抵抗性であった多発性骨髄腫にWT1ペプチドワクチンが有効であった症例報告。
57 Tatsumi N, Oji Y, Tsuji N, Tsuda A, Higashio M, Aoyagi S, Fukuda I, Ito K, Nakamura J, Takashima S, Kitamura Y, Miyai S, Jomgeow T, Li Z, Shirakata T, Nishida S, Tsuboi A, Oka Y, Sugiyama H.
Wilms' tumor gene WT1-shRNA as a potent apoptosis-inducing agent for solid tumors.
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WT1の17AA(+)アイソフォーム様々な固形がんにおいて抗アポトーシス機能を持ち、これを標的とするshRNAが固形がん細胞に対するアポトーシス誘導剤となることを示した。
58

Izumoto S, Tsuboi A, Oka Y, Suzuki T, Hashiba T, Kagawa N, Hashimoto N, Maruno M, Elisseeva OA, Shirakata T, Kawakami M, Oji Y, Nishida S, Ohno S, Kawase I, Hatazawa J, Nakatsuka S, Aozasa K, Morita S, Sakamoto J, Sugiyama H, Yoshimine T.
Phase II clinical trial of Wilms tumor 1 peptide vaccination for patients with recurrent glioblastoma multiforme.
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非常に悪性度の高い脳腫瘍であるグリオブラストーマ(悪性神経膠芽腫)に対するWT1ペプチドワクチンの第II相の臨床試験の報告。再発性グリオブラストーマに対するWT1ペプチドワクチンの有用性が明らかになった。

59

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自家移植(化学療法)に抵抗性であった小児横紋筋肉腫がWT1ペプチドワクチン単独で寛解となった症例の報告。
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Oji Y, Kitamura Y, Kamino E, Kitano A, Sawabata N, Inoue M, Mori M, Nakatsuka S, Sakaguchi N, Miyazaki K, Nakamura M, Fukuda I, Nakamura J, Tatsumi N, Takakuwa T, Nishida S, Shirakata T, Hosen N, Tsuboi A, Nezu R, Maeda H, Oka Y, Kawase I, Aozasa K, Okumura M, Miyoshi S, Sugiyama H.
WT1 IgG antibody for early detection of nonsmall cell lung cancer and as its prognostic factor.
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Biased usage of BV gene families of T-cell receptors of WT1 (Wilms' tumor gene)-specific CD8+ T cells in patients with myeloid malignancies.
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Imatinib(グリベック)抵抗性であった慢性骨髄性白血病(慢性期)に対してWT1ペプチドワクチンを併用したところ白血病細胞の減少が得られた症例の報告。
76 Oji Y, Oka Y, Nishida S, Tsuboi A, Kawakami M, Shirakata T, Takahashi K, Murao K,  Nakajima H, Narita M, Takahashi M, Morita S, Sakamoto J, Tanaka T, Kawase I, Hosen N, Sugiyama H
WT1 peptide vaccine induces reduction in minimal residual disease in an Imatinib-treated CML patient.

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Imatinib(グリベック)投与下で残存する慢性骨髄性白血病(慢性期)に対してWT1ペプチドワクチンを投与したところ白血病細胞の減少が得られ、分子的寛解を維持している症例の報告。
77 Fujiki F, Oka Y, Kawakatsu M, Tsuboi A, Tanaka-Harada Y, Hosen N, Nishida S, Shirakata T, Nakajima H, Tatsumi N, Hashimoto N, Taguchi T, Ueda S, Nonomura N, Takeda Y, Ito T, Myoui A, Izumoto S, Maruno M, Yoshimine T, Noguchi S, Okuyama A, Kawase I, Oji Y, Sugiyama H.
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婦人科癌に対するのWT1ペプチドワクチンの第II相臨床試験の報告.
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Recognition of a natural WT1 epitope by a modified WT1 peptide-specific T-cell receptor.
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Functional human Th17 clones with WT1-specific helper activity.
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89 Lin Y, Fujiki F, Katsuhara A, Oka Y, Tsuboi A, Aoyama N, Tanii S, Nakajima H, Tatsumi N, Morimoto S, Tamanaka T, Tachino S, Hosen N, Nishida S, Oji Y, Kumanogoh A, Sugiyama H.
HLA-DPB1*05: 01-restricted WT1332-specific TCR-transduced CD4+ T lymphocytes display a helper activity for WT1-specific CTL induction and a cytotoxicity against leukemia cells.
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90 Nishida S, Koido S, Takeda Y, Homma S, Komita H, Takahara A, Morita S, Ito T, Morimoto S, Hara K, Tsuboi A, Oka Y, Yanagisawa S, Toyama Y, Ikegami M, Kitagawa T, Eguchi H, Wada H, Nagano H, Nakata J, Nakae Y, Hosen N, Oji Y, Tanaka T, Kawase I, Kumanogoh A, Sakamoto J, Doki Y, Mori M, Ohkusa T, Tajiri H, Sugiyama H.
Wilms Tumor Gene (WT1) Peptide-based Cancer Vaccine Combined With Gemcitabine for Patients With Advanced Pancreatic Cancer.
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難治性がんの代表的な疾患である膵臓がんに対してゲムシタビン(抗がん剤)とWT1ワクチンの併用療法を行った第I相臨床試験の報告。ゲムシタビンにWT1ワクチンを併用する治療は、外科的切除不能な進行期の膵臓がん患者に対して安全に実施することができ、有効性を示唆する臨床効果を認めた。更にその臨床効果とWT1抗原特異的免疫反応の関連性が示唆された。
91 Hosen N, Maeda T, Hashii Y, Tsuboi A, Nishida S, Nakata J, Nakae Y, Takashima S, Oji Y, Oka Y, Kumanogoh A, Sugiyama H. 
Vaccination strategies to improve outcome of hematopoietic stem cell transplant in leukemia patients: early evidence and future prospects. 
Expert Rev Hematol. 2014;7:671-81. Review.

成人白血病の同種移植後症例に対する治療戦略としてのWT1ペプチドワクチンの総説。
92 Oji Y, Tatsumi N, Kobayashi J, Fukuda M, Ueda T, Nakano E, Saito C, Shibata S, Sumikawa M, Fukushima H, Saito A, Hojo N, Suzuki M, Hoshikawa T, Shimura T, Morii E, Oka Y, Hosen N, Komatsu K, Sugiyama H. 
Wilms' tumor gene WT1 promotes homologous recombination-mediated DNA damage repair. 
Mol Carcinog. 2015;54:1758-71.

WT1の新たな機能としてゲノムDNAの相同組換えDNA損傷修復の促進を明らかにした。これによりWT1は腫瘍細胞の抗癌剤に対する抵抗性を誘導する。
93 Katsuhara A, Fujiki F, Aoyama N, Tanii S, Morimoto S, Oka Y, Tsuboi A, Nakajima H, Kondo K, Tatsumi N, Nakata J, Nakae Y, Takashima S, Nishida S, Hosen N, Sogo S, Oji Y, Sugiyama H. 
Transduction of a novel HLA-DRB1*04:05-restricted, WT1-specific TCR gene into human CD4+ T cells confers killing activity against human leukemia cells. Anticancer Res. 2015;35:1251-61.

本邦に高頻度に認められるHLA class IIであるHLA-DRB1*04:05拘束性WT1由来ヘルパーペプチド特異的TCR遺伝子の導入により、白血病細胞を殺傷するCD4+T細胞を作製できることを報告した。このようなCD4+T細胞は、将来、癌に対するT細胞療法に活用することが期待できる。
94 Hashimoto N, Tsuboi A, Kagawa N, Chiba Y, Izumoto S, Kinoshita M, Kijima N, Oka Y, Morimoto S, Nakajima H, Morita S, Sakamoto J, Nishida S, Hosen N, Oji Y, Arita N, Yoshimine T, Sugiyama H.
Wilms tumor 1 peptide vaccination combined with temozolomide against newly diagnosed glioblastoma: safety and impact on immunological response.
Cancer Immunol Immunother. 2015;64:707-16.

脳腫瘍グリオブラストーマ初発症例に対するWT1ペプチドワクチンと標準治療のテモゾロミドの併用療法の第I相臨床試験の報告。
95 Nakae Y, Oka Y, Fujiki F, Morimoto S, Kamiya T, Takashima S, Nakata J, Nishida S, Nakajima H, Hosen N, Tsuboi A, Kyo T, Oji Y, Mizuguchi K, Kumanogoh A, Sugiyama H.
Two distinct effector memory cell populations of WT1 (Wilms' tumor gene 1)-specific cytotoxic T lymphocytes in acute myeloid leukemia patients.
Cancer Immunol Immunother. 2015;64:791-804.
96 Tatsumi N, Hojo N, Yamada O, Ogawa M, Katsura Y, Kawata S, Morii E, Sakamoto H, Inaba R, Tsuda A, Fukuda I, Moriguchi N, Hasuwa H, Okabe M, Fujiki F, Nishida S, Nakajima H, Tsuboi A, Oka Y, Hosen N, Sugiyama H, Oji Y.
Deficiency in WT1-targeting microRNA-125a leads to myeloid malignancies and urogenital abnormalities.
Oncogene. 2016;35:1003-14.

WT1の抑制性調節性因子としてマイクロRNAmiR-125aを同定した。miR-125aの欠損マウスでは造血系幹・前駆細胞において標的遺伝子のWT1遺伝子の高発現が認められ、骨髄増殖性腫瘍を発症した。さらにmiR-125aの発現が完全になくなると新たにWT1を発現を抑制するマイクロRNAmiR-486が代償性に発現しWT1の発現を抑制するという、2種類のマイクロRNAによるWT1の発現制御のメカニズムを明らかにした。
97 Tatsumi N, Hojo N, Sakamoto H, Inaba R, Moriguchi N, Matsuno K, Fukuda M, Matsumura A, Hayashi S, Morimoto S, Nakata J, Fujiki F, Nishida S, Nakajima H, Tsuboi A, Oka Y, Hosen N, Sugiyama H, Oji Y. 
Identification of a Novel C-Terminal Truncated WT1 Isoform with Antagonistic Effects against Major WT1 Isoforms.
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WT1遺伝子の新たなアイソフォームの報告。このアイソフォームはC末側がtruncatedのアイソフォームであり、proapoptoticな機能を持つ。
98 Kondo K, Fujiki F, Nakajima H, Yatsukawa E, Morimoto S, Tatsumi N, Nishida S, Nakata J, Oka Y, Tsuboi A, Hosen N, Oji Y, Sugiyama H.
An Essential Role of the Avidity of T-Cell Receptor in Differentiation of Self-Antigen-reactive CD8+ T Cells.
J Immunother. 2016;39:127-39.

WT1特異的CD8+T細胞の運命決定がTCR avidityの強さによってなされていることをマウスモデルを用いて明らかにした。WT1ペプチドに対してhigh-avidity TCRを持つCD8+T細胞は、腫瘍がない環境下でも自発的に活性化T細胞に分化することから、腫瘍に対する免疫監視機構に寄与することが示唆された。
99 Hojo N, Tatsumi N, Moriguchi N, Matsumura A, Morimoto S, Nakata J, Fujiki F, Nishida S, Nakajima H, Tsuboi A, Oka Y, Hosen N, Hayashi S, Sugiyama H, Oji Y.
A Zbtb7a proto-oncogene as a novel target for miR-125a.
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WT1の抑制性調節性因子マイクロRNAmiR-125aの新たな標的として多様な機能を持つ癌遺伝子Zbtb7aを同定した。
100 Oji Y, Hashimoto N, Tsuboi A, Murakami Y, Iwai M, Kagawa N, Chiba Y, Izumoto S, Elisseeva O, Ichinohasama R, Sakamoto J, Morita S, Nakajima H, Takashima S, Nakae Y, Nakata J, Kawakami M, Nishida S, Hosen N, Fujiki F, Morimoto S, Adachi M, Iwamoto M, Oka Y, Yoshimine T, Sugiyama H.
Association of WT1 IgG antibody against WT1 peptide with prolonged survival in glioblastoma multiforme patients vaccinated with WT1 peptide.
Int J Cancer. 2016;139:1391-401.


(2016年12月16日現在)